Nach aktuellem Stand vermutet man eine multifaktorielle Entstehung. Trotz intensiver Erforschung sind bis heute viele Fragen diesbezüglich offen.
Hierbei kann eine virale Persistenz eine Rolle spielen, d.h. Viren(-bestandteile) können über einen längeren Zeitraum im Körper vorhanden sein, evtl. abhängig von Variante oder Reinfektion. Möglich sind auch eine Fehlfunktion des Immunsystems und eine möglicherweise durch entzündliche Prozesse ausgelöste Durchblutungsstörung kleiner Blutgefäße mit Gerinnselbildung, ggf. in Verbindung mit anderen Autoimmunphänomenen oder einem veränderten Darmmikrobiom. Zudem kann eine anhaltende Entzündungssituation durch reaktivierte oder sekundäre Infektionen zum PCS beitragen. Letztlich sind, zumindest teilweise, psychische bzw. psychosomatische Faktoren zu diskutieren.