Die Ursache des GBS wird als Folge fehlgeleiteter Immunreaktionen angesehen, die gegen Bestandteile der Markscheiden ("peripheres Myelin") oder der Nervenzellfortsätze ("Axone") gerichtet sind.
Etwa 70 % aller Patienten haben vor Ausbruch der Erkrankung einen grippalen oder gastrointestinalen Infekt durchgemacht, wobei der gramnegative Durchfallerreger Campylobacter jejuni am häufigsten mit dem GBS assoziiert ist. Es gibt auch GBS-Fälle in Folge einer SARS-CoV-2-Infektion. Wahrscheinlich wird die Bildung pathogen wirksamer Autoantikörper durch die Infektion getriggert und ist durch eine Kreuzreaktion mit Bestandteilen von peripheren Nerven bedingt ("molecular mimicry"). Solche zirkulierenden Antikörper gegen bestimmte Nervenbestandteile lassen sich bei bis zu 30 % aller Patienten nachweisen, die Bestimmung dieser Antikörper ist aber abgesehen von den GQ1b-Antikörper beim Miller-Fisher-Syndrom für die Routinediagnostik nicht geeignet.